Formulasi Sediaan Non Steril (Supositoria)

Pendahuluan
Definisi:
Sediaan padat yang ditujukan untuk diberikan
melalui rektum, vagina, uretra; baik meleleh
ataupun terlarut dan mempunyai efek terapetik
lokal ataupun sistemik.
Suppositoria rektal:
-Panjang sekitar 3,2 cm,
-Bentuk silindris, torpedo
-Beratnya untuk dewasa c.a 2 g, anak-anak dan
bayi c.a 1 g (bentuk seperti pensil)

Suppositoria vaginal (pessari):
Ø Bentuk globular, oviform
Ø Beratnya c.a 5 g

Suppositoria uretral (bougie):
Ø Bentuk seperti pensil
Ø Untuk pria: diameter 3-6 mm, panjang 140 mm
berat c.a 4 g
Ø Untuk wanita: panjang 70 mm, berat c.a 2 g


Penggunaan rute rektal
Alasan pemilihan rute rektal untuk pemberian obat:
1. Pasien tidak dapat menggunakan rute oral.
@ Pasien mengalami masalah dengan saluran
pencernaan spt. Nausea.
@ Pasien tidak sadar (unconscious).
@ Katagori khusus, spt. Bayi, lanjut usia,
gangguan mental.

2. Obat tidak cocok diberikan dengan rute oral.
@ Obat yang menghasilkan efek samping pada GI
@ Obat tidak stabil pada pH GI
@ Obat yang rentan terhadap enzim pada GI
@ Obat yang mempunyai rasa tidak enak

Kerugian suppositoria:
Ø Penggunaan tidak nyaman
Ø Terjadinya variasi pada proses absorpsi
Ø Mengiritasi mukus yang disebabkan oleh
beberapa obat atau basisnya

Efek terapetik supositoria
Efek lokal
Suppositoria akan meleleh, melunak atau
terlarut dan melepaskan obat.
Ditujukan untuk pengobatan:
Ø Konstipasi (laksatif: gliserin)
Ø Menghilangkan nyeri, iritasi, gatal, inflamasi
berkaitan dengan hemorroid

Suppositoria antihemorroid mengandung:
anestetik lokal, vasokontriktor, astringen)
Suppositoria vaginal:
Ø Kontrasepsi (mis. Nonoxynol-9)
Ø Antiseptik
Ø Antivaginitis (mis. Trichomonacides untuk
patogen Trichomonas vaginalis, Candida
albicans)
Suppositoria uretral:
Ø Antibakteri
Ø Anestetik lokal preparatif

Efek sistemik
Ø Rektum sering digunakan sebagai tempat
absorpsi secara sistemik, lain halnya dg vagina.
Ø 50-70% obat akan diabsorpsi dalam sirkulasi
darah setelah dimasukkan ke dalam rektal.
Obat yang diberikan untuk tujuan sistemik:
Ø Proklorperazin dan klorpromazin untuk mual,
muntah dan trankuilizer
Ø Oksimorfon HCl: narkotik analgetik
Ø Ergotamin tartrate: migrain
Ø Indometasin: analgetik dan antipiretik
 Ø Efek bergantung pada waktu tinggal supositoria
dan pelepasan obat dari basisnya
Ø Zat aktif termasuk morfin, antiemetik, teofilin,
NSAID (mereduksi iritasi di lambung)

Kerugian (pemberian sistemik)
Ø Bioavailabilitasnya tidak dapat diprediksi
Ø Lambat dan erratic: cairan, feses, efek
variasi basis (oleum cacao, PEG)
Ø Patologi (hemorroid) dapat menyebabkan
iritasi dan pengeluaran
Ø Dapat mengalami metabolisme first pass
effect di hati tergantung dari lokasi
penempatan suppositoria dalam rektum

Anatomi dan Fisiologi Rektum
Ø Rektum merupakan bagian dari kolon
Ø Panjang: 15-20 cm dari saluran pencernaan akhir
Ø Permukaan dinding dalam rektum datar, tidak
bervilli
Ø Volum mukus terbatas (2-3 mL)
Ø Luas permukaan rektum 300 cm2
Ø pH lapisan mukus: 6,8 - 7,5
Ø Kapasitas dapar rendah


Absorpsi obat di rektum
Ø Luas permukaan yang rendah menyebabkan
absorpsi yang rendah dibandingkan dengan
saluran pencernaan
Ø Zat aktif dapat langsung memasuki sirkulasi
darah umum atau melalui metabolisme di hati
Ø Bergantung basis, zat aktif terlarut di cairan
rektal, atau meleleh pada lapisan mukosa
Ø Volume cairan rektal sedikit à disolusi zat
aktif terhambat
Ø Efek osmotik basis larut air à air tertarik,
mengakibatkan sensasi rasa sakit pada pasien
Ø Zat aktif yang terlarut dalam basis akan
berdifusi menuju membran rektal
Ø Zat aktif tersuspensi dalam basis lemak,
pengaruh gravitasi/pergerakan motilitas à
zat aktif terlarut dalam cairan rektum à
difusi melalui lapisan mukus melewati epitelium
(pembentuk dinding rektum)

Faktor fisiologi yang
mempengaruhi proses absorpsi
Ø Ketersediaan jumlah cairan mukus
Pada keadaan non-fisiologi (penarikan osmotik
basis larut air, diare) à volume cairan tinggi
Ø Karakteristik mukus rektum
Komposisi, viskositas, tegangan permukaan
Ø Isi rektum
Ø Motilitas pada dinding rektum
Berasal dari kompleks motor kolonik, gelombang
kontraksi menyebar pada dinding kolon

Formulasi supositoria
Ukuran supositoria berkisar 1-4 g
Komposisi zat aktif bervariasi: 0,1-40%
Komposisi umum supositoria:
Ø Basis
Ø Zat aktif
Ø Zat tambahan

Basis supositoria
Terdapat 2 golongan utama basis:
1. Basis lemak (hidrofobik)
@ Oleum cacao
@ Gliserida semisintetik
2. Basis hidrofilik
@ Basis glisero-gelatin
@ Polimer polietilen glikol (PEG, macrogols,
carbowax)

Persyaratan basis:1. Supositoria harus meleleh dalam tubuh atau
terlarut dalam cairan rektum.
Basis lemak diharapkan meleleh < 37oC
2. Jarak lebur harus kecil agar proses pemadatan
cepat à untuk mencegah suspensi terutama BJ
tinggi, partikel obat, agglomerasi.
3. Stabil secara fisika dan kimia selama
penyimpanan.
4. Kompatibel dengan zat aktif.
5. Memberikan pelepasan zat aktif yang optimal.
6. Volume kontraksi yang cukup à kemampuan
pelepasan supositoria dari cetakan.
7. Viskositas yang cukup à penuangan ke dalam
cetakan, pencegahan pemisahan zat aktif, dan
pengaruh terhadap kecepatan absorpsi.
8. Tidak mengabsorpsi/mengiritasi.
9. Mudah dalam penanganannya.
10. Ekonomis
11. Non-toksik
12. Tidak mempunyai bentuk metastabil
13. Dapat dimanufaktur dengan pencetakan
secara manual atau mesin

Basis lemak
Basis lemak original: oleum cacao, mengandung
asam oleat yang tidak jenuh
Kerugian:
Ø Mempunyai sifat polimorfik
Ø Kontraksi yang tidak cukup pada proses
pendinginan
Ø Titik pelunakan yang rendah
Ø Tidak stabil secara kimia
Ø Kekuatan absorpsi zat aktif rendah

Theobroma oil, oleum cacao
Ø Sumber alam, meleleh pada 30-36
Ø Bentuk semisolida, warna kuning
Ø Terdiri atas gliseril ester dari asam
lemak spt stearat, palmitat, asam oleat
Ø Tidak cocok untuk negara tropis

1. Polimorfisme dan ketengikan saat panas
2.4 bentuk kristal theobroma
kristal beta (TL. 34-36)
kristal beta’ (TL. 27)
kristal alfa (TL. 22)
kristal gamma (TL. 18)
3. Proses lubrikasi
4. Titik leleh rendah. Setelah dicampur dengan
volatile oil, kloral hidrat, metil paraben, fenol,
kamfora

Persyaratan untuk basis lemak
Nilai asam kurang dari 0.2
Nilai saponifikasi 200-245
Nilai iodin kurang dari 7
Interval antara titk leleh dan titik
pemadatan kecil

Basis lemak semisintetik
Campuran trigliserida dengan asam C12-C18 yang jenuh
Angka hidroksil: jumlah mono- dan digliserida yang terkandung
dalam basis semisintetik. Angka hidroksil tinggi à kemampuan
menarik air tinggi à dapat menyebabkan penguraian zat aktif
yang mudah terhidrolisa (asam asetilsalisilat)
Angka iodin: jumlah kandungan asam tidak jenuh. Makin tinggi
à mudah teroksidasi, mengakibatkan ketengikan

Keuntungan gliserida semisintetik
1. Tidak ada polimorfisme
2.Toleransi terhadap oksidasi
3.Pemadatan yang cepat
4.Penampilan yang lebih baik

Basis larut air
Ø Basis gliserol gelatin untuk tujuan laksatif
Ø Macrogols: campuran PEG dengan beda BM
Ø Titik leleh melebihi suhu tubuh à bercampur
dengan cairan tubuh
Ø Cocok digunakan untuk negara beriklim tropis
Ø Bersifat higroskopis dan menarik air à
memberikan rasa sakit pada pasien.
Pemecahan: incorporasi min. 20% air dan
pelembab
 Ø Inkompatibilitas dengan beberapa obat
(fenol, sulfonamid)
Ø Konstanta dielektrik basis rendah à zat
aktif tertahan pada basis sehingga
pelepasannya lambat

Basis glisero-gelatin:
1. Bersifat laksatif
2.Banyak proses perlakuan yang harus dihadapi
3.Bersifat higroskopis (dari gliserin)
4.Inkompatibilitas dengan asam tannat
5.Pada pemanasan tinggi (overheat): gliserin
melepaskan gas toksik volatil

PEG
Produk sintetik
Mis. PEG 400, PEG 1500, PEG 4000
Keuntungan:
1. TL 40 C
2. Lambat meleleh dan melepaskan zat aktif juga lambat
3. Dapat dilakukan kombinasi PEG untuk mendapatkan
basis yang cocok
4. Viskositas tinggi
Kerugian:
1. Inkompatibilitas dengan garam bismut, tanin, fenol,
mengurangi aktivitas antimikroba, melarutkan beberapa
plastik
2. PEG BM tinggi menyebabkan pelepasan zat aktif rendah

Zat aktif
Faktor yang mempengaruhi formulasi zat aktif:
1. Kelarutan dalam air dan basis
Bentuk: terlarut atau tersuspensi
Koefisien partisi basis/air tinggi à
konsentrasi di basis tinggi à kecenderungan
meninggalkan basis rendah à kecepatan
pelepasan ke cairan rektum lambat à
absorpsi lambat

Ø Supositoria emulsi tipe air/minyak sangat tidak
diinginkan. Transfer obat ke keadaan terlarut
sangat lambat à proses absorbsi sangat
tertahan.
Ø Pada basis lemak, zat aktif larut air sebaiknya
terdispersi\

2. Karakteristik permukaan
Ø Penting dalam transfer zat aktif dari 1 fasa
ke fasa lain.
Ø Zat aktif harus tersebar pada batas
permukaan basis dan cairan rektum (hindari
agglomerat).
Ø Homogenitas zat aktif dalam supositoria.
Ø Penambahan surfaktan terhadap zat aktif
hidrofob untuk menyediakan obat dalam
keadaan terlarut siap diabsorpsi.


3. Ukuran partikel
Penting dalam pencegahan sedimentasi
selama atau setelah pembuatan supositoria
(z.a < 150 um à sedimentasi).
4. Jumlah zat aktif
@ Jumlah partikel meningkat à agglomerasi
@ Penggunaan suspending agent à
meningkatkan viskositas
@ Zat aktif dengan ukuran partikel kecil
menghasilkan bioavailabilitas tinggi

Zat tambahan
Untuk memperbaiki kualitas
Peningkat viskositas: koloid silikon dioksida (1-2%),
Al-monostearat (1-2%), lechitin
Plastisizer: setil alkohol, propilen glikol, antioksidan
Surfaktan: peningkat absorpsi

Pembuatan supositoria
Tiga (3) metode pembuatan:
1. Pencetakan (molding)
2. Kompresi
3. Hand rolling and shaping

1.metode pencetakan (molding)
Merupakan proses panas/fusion
Keuntungan:
Ø Penampilannya elegan
Ø Tidak membutuhkan skill yang tinggi
Kerugian:
Ø Panas
Ø Peralatan: membutuhkan cetakan
Ø Memerlukan penghitungan khusus

Proses pembuatannya melibatkan:
Ø Pelelehan basis
Ø Inkorporasi zat aktif
Ø Penuangan lelehan ke dalam cetakan
Ø Pengeluaran supositoria dari cetakan
Cetakan supositoria
Tersedia di perdagangan variasi jumlah (6, 12, 48
lubang), bahan (stainless steel, alumunium,
plastik)

Lubrikan pada cetakan
Ø Digunakan untuk memudahkan pengeluaran
suppositoria dari cetakan.
Ø Jarang digunakan untuk basis oleum cacao
dan PEG.
Ø Digunakan pada pembuatan suppositoria
gelatin tergliserinasi

Kalibrasi cetakan
Bilangan pengganti:
Berat dari zat aktif yang menempati 1 bagian basis
Perhitungan bilangan pengganti:
a. Bobot rata-rata supositoria hanya berisi basis = 1,9922 g
b. Bobot rata-rata supositoria berisi basis + 10% z.a = 2.0545 g
Jumlah z.a dalam supositoria (b) = 0,1 x 2,0545 g
= 0,20545 g
Jumlah basis dalam supo (b) = (2,0545 – 0,20545) g
= 1,84905 g
Jumlah z.a dalam supo (b) sebanding dengan basis supo (a) =
(1,9922 – 1,84905) g = 0,14315 g
Jadi 0,14315 g basis setara dengan 0,20545 g z.a atau
1 g z.a setara dengan 0,697 g basis

Perhitungan bobot supositoria z.a dengan
kandungan 25 mg
Bobot rata-rata supositoria hanya berisi basis = 1,9922 g
Bobot zat aktif (z.a) = 0,025 g
0,025 g z.a setara dengan basis = 0,025 x 0,697 g
= 0,017425 g
Basis yang ditambahkan ( 1 supo) = (1,9922 – 0,017425) g
= 1,974775 g
Bobot 1 supositoria yang sebenarnya = (0,025 + 1,974775) g
= 1,9998 g
Untuk pembuatan 20 supositoria:
Bobot z.a = (0,025 x 20) g = 0,5 g
Bobot basis = (1,9998 x 20) g = 39,9955 g

Contoh pembuatan supositoria dengan cetakan
1 = Bahan dilelehkan dan
dituangkan ke cetakan
2 = Cetakan supositoria
dipisahkan setelah proses
pendinginan
3 = Supositoria dikeluarkan
dari cetakan

2. Metode Kompresi
Ø Pembuatan supositoria dengan pengkompresian
campuran massa basis + z.a ke dalam cetakan
khusus menggunakan mesin pembuat supositoria.
Ø Merupakan proses dingin, digunakan untuk basis
oleum cacao dan PEG.
Ø Cocok untuk zat aktif yang labil terhadap panas
dan zat aktif tidak larut dalam basis.
Kerugian:
Diperlukan mesin khusus pembuat supositoria.

3. Metode Hand Rolling dan Shaping
A historical part of the art of the pharmacist.
Dilakukan dengan menggunakan basis oleum cacao.
Keuntungan:
Ø Tidak membutuhkan peralatan canggih
Ø Tidak memerlukan penghitungan khusus
Ø Tidak menggunakan pemanasan
Kerugian:
Ø Sulit pada proses pembuatannya
Ø Nilai estetika penampilan supositoria yang
diharapkan: kurang

Pengujian supositoria
1. Pengujian jarak lebur (macromelting range test)
Pengukuran waktu yang diperlukan supositoria
untuk meleleh saat dicelupkan dalam penangas
air bersuhu 37oC.

2. Uji penetrasi
Untuk mengontrol kualitas supositoria atau
mengukur stabilitas fisik terhadap waktu.
Supositoria ditempatkan dalam suatu chamber yang dicelupkan
dalam penangas air 37oC. Permukaan atas supositoria
ditempatkan suatu tungkai yang akan menembus supo setelah
supositoria meleleh.
Pada uji penetrasi: dilakukan pengukuran waktu yang
diperlukan oleh tungkai untuk menembus supositoria

3. Uji kekerasan
Metoda untuk mengukur kerapuhan supositoria. Uji
dilakukan dengan menempatkan supositoria pada platform
600 g. Selang interval 1 menit dilakukan penambahan pelat
200 g. Penambahan berat total hingga supositoria retak
menggambarkan kekerasan/kekuatan supositoria

4. Uji waktu hancur
Uji ini menentukan waktu supositoria melunak atau hancur
saat ditempatkan dalam medium cair.
Kriteria penerimaan:
Ø Terlarut sempurna.
Ø Komponen supositoria terpisah: lelehan basis lemak
mengapung di permukaan medium, komponen larut medium
dan zat tidak larut yang berada di dasar wadah medium.
Ø Supositoria melunak dan berubah dari bentuk awalnya
tanpa terjadi pemisahan komponen secara sempurna.
Ø Tidak ada residu yang tersisa pada alat perforasi uji,
kalaupun ada berupa massa lunak yang tidak mempunyai
inti padat
Masalah khusus dalam formulasi
Air dalam suppositoria
Higroskopisitas
Inkompatibilitas
Viskositas
Kerapuhan
Densitas
Volume kontraksi
Lubrikan
Faktor bilangan pengganti

good luck..^^